临床试验失败，证明治疗无效？首个新冠肺炎的临床试验，真的失败了？
本文作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授
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一个失败的临床试验
3月18日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了中国团队关于使用洛匹那韦/利托那韦治疗重症新冠病毒病（COVID-19）的临床试验结果 ① 。
这是第一个正式发表的有关新冠肺炎治疗的临床试验结果，但是从结果来看，这个临床试验失败了。
参加临床试验的患者总共有199名，最后总体死亡率达到了22%，所以基本都是重症的患者。这些患者被随机分组，99例被分配进行洛匹那韦-利托那韦治疗，100例被分配参加常规治疗。
对比这两组的结果，从临床状况改善所需的时间来看，两组无差异；从治疗28天时的死亡率看，洛匹那韦/利托那韦为19.2%，对照组为25%，虽然有差异，但统计学上不明显。
对于病毒的清除时间，洛匹那韦/利托那韦组比对照要早一天，但是差异同样不明显。
从治疗的不良事件来看，洛匹那韦/利托那韦组胃肠道不良反应较高，但是对照治疗组有更多的不良事件发生。
该论文的结论是：“在重症COVID-19成人住院患者中，与常规治疗相比，我们未观察到洛匹那韦-利托那韦治疗有益。”
所以， 这确实是一个失败的临床试验。
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临床试验失败，是否证明治疗无效？
从某些治疗指标来看，洛匹那韦/利托那韦治疗还是有一些优势的，只是不够明显。
临床试验失败，可能是治疗无效，也可能是临床试验设计不周。之前世界卫生组织到中国考察，也同样担心因为临床试验设计不周全，最后不能获得很确定的结果。
那这个临床试验的设计上有什么问题呢？
人数不够：
一个治疗有效，并不是对所有人都有效。
如果治疗组和对照组的效果区别不是很大，就需要足够的患者来参加试验，才能从统计上看出明显区别。
从结果看，虽然洛匹那韦/利托那韦治疗减少了治疗28天后的死亡率，但是因为人数不够，统计学上差别就不明显。
那需要多少人才能看到统计学上的明显区别呢？对于19%和25%的差别，应该总共需要1500人，并1:1入组试验组和对照组。这个规模，是目前的7.5倍。
临床试验终点选择不合适：
在这个试验中，主要考察指标是临床状况改善时间、治疗28天时死亡率等，其他的指标包括病毒清除时间。
对于一个临床试验来说，如果主要指标无显著差别，临床试验就算是失败了。所以，怎样选择一个比较合理的指标，也是临床试验设计的关键。
如果药效非常好，临床试验人数就不需要那么多，且不管使用什么样的指标，效果也会很明显。很显然，洛匹那韦/利托那韦并不是一个神药，在药效有局限的情况下，就需要仔细考虑试验该怎么做了。
现在我们知道，由于人体自身免疫系统的自救，可以抗击和清除病毒。同时，对病毒进行的核酸检查，也会出现假阴性。这些因素都会影响临床数据的评估。
之前在对“非典”的治疗中，香港也进行过一个单组的临床试验，使用“洛匹那韦、利托那韦片”＋利巴韦林，治疗了41名患者。经过治疗后，患者出现死亡或者呼吸窘迫症的比例只有2.4%。因为该试验没有对照组，该结果只能与历史数据进行比较，在同一医院中，使用常规治疗的111个非典患者，出现死亡或者呼吸窘迫症的比例为28.8%！ ② 这个临床试验，虽然数据不完整，但是提供了一个治疗新冠肺炎的线索。
我们再来看一下对新冠肺炎的治疗， 呼吸窘迫症出现的情况，没有在治疗效果数据里，而是包括在治疗中出现的不良反应里。
（数据来自文献①）
在接受洛匹那韦/利托那韦治疗的患者中，出现呼吸衰竭或者呼吸窘迫症的比例是12.6%，而在常规治疗组，这个比例是27.3％，是洛匹那韦/利托那韦组的一倍多。
如果是以此指标为主要终点，只需要230个参试者，就能够看到明显的区别。
3
理智看待临床结果
这份临床试验的结果公布之后，网上出现很多责难和冷嘲热讽。
本文在此分析讨论临床试验设计中的问题，并不是出于责难的角度，而是作为一种学术分析和探讨。
事后诸葛亮都是比较容易做的，但是在疫情突然爆发的时候，面对着没有特效药的情况，需要在极短的时间内开始一个临床试验，不但很多重要的信息缺乏，而且很多虚假的信息泛滥，要好好计划一个临床试验，难度确实很高。
但是，这不能用来作为一个借口，胡乱就开展各种各样的临床试验。这个临床试验虽然有一些瑕疵，但相比之下，其他的很多试验，入组只有几十人，甚至治疗机理也都不明确，结果其实会更让人担忧。
临床试验也绝对不是很多想象中的那样，只要找来一些患者，随机分成两组，就能看出治疗是否有效果。
“集中力量办大事”，这是一个响亮的口号，但是从新冠肺炎的临床试验来看，实际变成了“一窝蜂而上”。
面对将来可以看到的一系列临床试验的结果，我觉得可能会有很多的遗憾，因为本来有很多机会来进行认真研究的，但是机会被浪费了。
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到底如何看待“洛匹那韦/利托那韦”治疗新冠肺炎的效果？
在卫健委的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中，洛匹那韦/利托那韦一直是推荐的抗病毒类药物。此药物正式的适应症为HIV感染，药品名为“克力芝”，使用剂量为“每次2粒，一日二次”。《诊疗方案》从第五版开始，提醒注意洛匹那韦/利托那韦治疗可能带来的腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应，以及和其它药物可能出现的相互作用。
从对临床试验的结果分析来看，如果是在症状出现后12天之内开始使用洛匹那韦/利托那韦，治疗效果会更明显一点。
原本洛匹那韦/利托那韦是计划与干扰素一起使用的，但因为雾化吸入干扰素容易产生气溶胶，由于担心病毒通过气溶胶传播，临床试验中就没有联合干扰素进行治疗。
洛匹那韦/利托那韦是否可以与其他治疗一起联合使用，获得更好的效果呢？3月19日，中国所有新增COVID－19病例都为境外输入病例，本土新增病例为零。中国已经没有机会再进行大型的新冠肺炎临床试验了。
目前中国还有其他一些有关洛匹那韦/利托那韦的临床试验，但是同样也不见得可以确切证明某种疗效。
由于洛匹那韦/利托那韦治疗效果有限，副作用比预期的大，国外抗病毒的临床试验不太会选择洛匹那韦/利托那韦了，而是会优先考虑其他可能更有效的药物，比如如下一些药物：
- 瑞德西韦
- 氯喹、羟氯喹
- 法匹拉韦
- 萘莫司他、卡莫斯他
号外：好消息！
在International Journal of AntimicrobialAgents杂志上，法国科学家Didier Raoult的团队今天发表了一个只有36人的临床试验结果：在治疗后第6天，对患者的鼻咽拭子进行病毒核酸检查，接受羟氯喹和阿奇霉素联合治疗的人，100％转阴；羟氯喹单药治疗的人，57.1％转阴；对照组，只有12.5％转阴。
这应该是目前最强的抗病毒结果了！相比之下，在洛匹那韦/利托那韦的临床试验中，治疗组患者在14天时，还有45%核酸检查为阳性。
到底这些抗病毒药物的效果如何？也只有通过严谨的临床试验才能得知。
之前，听说治疗艾滋病的 洛匹那韦/利托那韦可以用来治疗新冠肺炎，曾有一个“松鼠哥”，在网上发动艾滋病患者为新冠肺炎捐药。在武汉封城之后，也曾经有一个小哥，为患者递送洛匹那韦/利托那韦，并拍摄了小视频。
（视频截图）
希望服用药物的患者都已经渡过了劫难。不过，看来他们也许永远不会确切地知道，真正挽救了他们的，到底是洛匹那韦/利托那韦，还是自己的免疫力？
对于一般人来说，“活着”比“搞清楚”更重要。
但是对于做科研的人来说，“搞清楚”更重要。因为只有这样，才能真正救更多的人。
参考文献：
① Cao, B., et al., A Trial of Lopinavir
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- 编辑：刘敏
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