许樟荣教授为您讲述GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病

原标题：许樟荣教授为您讲述GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病

近40年，我国糖尿病患病率急剧升高，我国现有糖尿病患者超过一亿，还有一半的成年人处于糖尿病的高危状态即糖尿病前期。我国糖尿病患者中90%～95%为2型糖尿病，其中一半以上的患者合并高血压、血脂异常、肥胖、脂肪肝等多种心血管危险因素。

具有明确的降糖作用并有减重、调脂、降压等多方面作用的GLP-1RA已经成为2型糖尿病治疗药物研究的新热点。

GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖作用。

GLP-1是胰高血糖素-1，是胃肠道的一种肽类激素。进食后通过营养、神经和内分泌机制调节GLP-1分泌，GLP-1促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，延缓胃排空，并通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。GLP-1释放入血后很快被二肽基肽酶Ⅳ降解，并经肾排泄，其半衰期小于2分钟。通过改变结构而生成的GLP-1受体激动剂，药物半衰期则明显延长，因此可以应用于临床治疗糖尿病，降低血糖。

正常情况下，胰岛素分泌增加是降糖的，胰高血糖素分泌增加是升高血糖的。GLP-1类似物既促进胰岛素分泌，又抑制胰高血糖素，因此，降糖作用明显。而且这种降血糖更符合生理特点，因为 它降糖是血糖依赖性。所谓血糖依赖性降糖，就是当血糖高时，这类药物就发挥降糖作用；血糖正常或偏低时，这类药物就不降糖。因此，单用这类药物，通常不会引起低血糖。这就是所谓安全降糖。

GLP-1类似物国内有以下几种：利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、贝那鲁肽、度拉糖肽，均需要注射给药。索马鲁肽在美国已经获准上市，有注射的也有口服的，但在中国尚未被批准上市。目前，国内外药厂对于这类降糖药物有浓厚的兴趣。我很看好这类药物，我本人也用过利拉鲁肽、艾塞那肽和度拉糖肽，既是作为医生给患者用过这些药物，作为研究者参加过艾塞那肽周制剂的临床药理试验，也作为糖尿病患者，本人分别接受过一段时间的利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂和度拉糖肽治疗，因此有切身的用药体会。因此，我很愿意借助我们糖尿病之友和糖友诊所这个平台，与糖友们聊聊这类药物。由于我在讲课和临床实践中，应用这类药物中的利拉鲁肽机会较多，因此，我举例中就采用利拉鲁肽这个药物。

正如以上所述，GLP-1受体激动剂一大优势是安全有效降糖。有研究报告，使用利拉鲁肽组的HbA1c减少了0.4%～1.1%、FPG（空腹血糖）减少了0.3～1.8mmol/L。另有研究显示，单用利拉鲁肽或联合口服降糖药降低HbA1c达1.5%、降低空腹血糖2.4mmol/L。还有研究显示，利拉鲁肽1.2mg和1.8mg组分别降低餐后血糖2.6mmol/L和2.7mmol/L，而安慰剂组仅降低了0.8mmol/L。这类药物降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性，明显降低血糖且又不引起严重低血糖。

GLP-1受体激动剂第二大优势是减重。利拉鲁肽对体重的控制起着积极的作用，利拉鲁肽1.8mg单药治疗可平均减少体重2.5kg，显著优于格列美脲（增加体重1.1kg）。利拉鲁肽与二甲双胍合用平均降低体重2.8kg，而格列美脲与二甲双胍合用却增加体重1.0kg。利拉鲁肽与二甲双胍、格列美脲联用分别使体重降低1.8kg及3.2kg。利拉鲁肽的减重效应呈剂量依赖，也就是剂量大的那组减重更为明显。长达2年的研究结果显示，利拉鲁肽能够有效且持久的降低体重。利拉鲁肽的减重效果与基线肥胖程度有关，基线BMI越大，利拉鲁肽降低体重越多。利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织，尤其是内脏脂肪。利拉鲁肽显著减小患者的腰围，且与安慰剂和格列美脲相比具有显著的统计学差异。治疗26周的荟萃分析显示，利拉鲁肽降低腰围的作用与基线腰围水平相关。基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围就越多。利拉鲁肽（3毫克/次）已经在美国被批准用作减肥药。由于这些优势，2013年美国的糖尿病防治指南就特别强调要关注2型糖尿病患者的肥胖和超重，在减重减腰围方面具有优势的GLP-1受体激动剂就成为仅次于二甲双胍的优先用药。

基于GLP-1受体激动剂安全有效降糖、减重，还有轻度降压、调脂和改善脂肪肝的作用，2019年美国糖尿病学会发布的糖尿病诊疗标准指出，对于合并多种心血管危险因素的2型糖尿病患者，经过单用二甲双胍而血糖控制不满意的患者，降糖药物选择方面首选GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂。有研究显示，GLP-1受体激动剂有可能延缓糖尿病肾病进展。

因此，这类药物特别适合糖尿病合并肥胖、高血压、血脂异常、脂肪肝以及蛋白尿的患者，尤其是那些饮食控制困难、严重肥胖、容易发生低血糖、食欲亢进的中青年患者。这方面我有治疗非常成功的案例。我的患者中，利拉鲁肽结合饮食控制和运动，体重减轻达5-8公斤的不是个例，有2位体重在100公斤以上的青年患者，用这类药物治疗3-6个月后，体重下降了20多公斤。而且，不仅是体重下降、血糖控制明显好转，脂肪肝明显减轻，尿中白蛋白量也明显下降。有1位青年患者，经过明显减重后，降糖药也停用了，血糖保持正常。不过， 我再次强调，这不仅仅是药物的作用，而是药物和生活方式改变共同的效应。

我这里以利拉鲁肽举例，这是来自我的教学与临床实践。实际上，这类药物都有这方面的类效用，即降糖、减重、调脂等有利于减少心血管危险因素或心血管事件率的作用，但在其作用的不同程度上有所差异。2019美国糖尿病学会有关糖尿病与心血管疾病的联合学术专场会议，心血管专家发言介绍，利拉鲁肽、阿必鲁肽和索马鲁肽在心血管高危糖尿病患者的心血管事件率方面达到了有统计学意义的下降。

不过，我再次提醒各位糖友。药物是控制糖尿病和降低心血管风险性的有效武器，但药物的作用绝对不是万能的。药物的任何降糖、减重、纠正血脂异常和改善脂肪肝等的这些作用都是建立在患者坚持健康的生活方式的基础上。 尤其是减重、纠正血脂异常，患者的控制饮食和适当运动非常重要。

2型糖尿病患者，尤其是中青年肥胖患者，控制饮食非常困难，因为这些患者往往合并严重的高胰岛素血症，他们食欲特别好，控制饮食特别困难，稍微吃饭晚了或吃少了，就饥饿难忍。而且，一旦饥饿难忍，往往就吃多了。GLP-1受体激动剂这类药物恰恰能抑制食欲，使患者不吃饭少吃饭也不感到饥饿。这类药物的副作用就是反酸、饱胀感、恶心，严重的还有呕吐和不想吃饭。我的一位青年肥胖的糖尿病患者告诉我，以往他也试图减肥，但多次减肥都不成功。因为只要一吃少，就会发生低血糖，就饥饿难忍，无法忍受，必须进食，结果就无法减肥。自从他用了利拉鲁肽或度拉糖肽后，即使一天不进食，也不会有饥饿感。于是，减肥就相对容易了。

GLP-1受体激动剂的这些副作用往往在开始治疗的前1-2周较为明显，在药物剂量增大后更为明显，大多数患者能够耐受这类副作用，而且随着用药时间的延长，副作用会消失或减轻。同时，患者不再发生饥饿感。

当然，任何药物的疗效都有例外。临床上，确实见到有少部分患者（大约10%-20%），即使用了GLP-1受体激动剂，确实降糖了，但体重没有明显下降，食欲也没有明显的抑制。这种情况下，降糖依然有效。

GLP-1受体激动剂还有一个优点是可以与不同的口服降糖药合用，联合应用会增强降糖效果。这类药物可以改善胰岛素敏感性和减轻胰岛素抵抗。利拉鲁肽与胰岛素合用，如果胰岛素不及时减量，就容易发生低血糖，因此，患者应该在医生指导下，加强血糖监测和及时减少胰岛素用量。