男性乳腺癌诊治的现实困境及研究进展
男性乳腺癌（BCM）属于罕见疾病，约占整个乳腺癌（BC）诊断病例的1%。相对于女性乳腺癌（BCW），BCM由于其发病率低的缘故而常常被临床医生所忽视，过去绝大多数针对BC的临床试验也通常将男性患者排除在外，从而导致BCM的诊断和治疗陷入了无临床指南可用的现实困境。
此外，受到中国文化因素的影响，BCM患者通常不会主动跟医生提及BC相关的临床信息，从而很大程度上影响患者的预后。
本文通过对BCM的流行病学特征及潜在风险因素、临床表现与评估、病理特征、治疗、治疗后的随访进行介绍，加深大家对BCM的认识。
1975-2014年，BCM发病率从0.85/10万升高到了1.43/10万；据最新数据统计，2018年美国新发BCM约2 500例，约20%的患者最终会死于这种疾病，暂未见关于中国的BCM统计数据。BCM的终生累积风险是1/1 000，而BCW则是1/8。随着年龄的不断增加，BCM发病率逐渐升高，BCM的平均诊断年龄是67岁，而BCW是62岁。黑种人患BCM的风险高于白种人，目前暂未见黄种人的报道。如果一级血亲中有BC患者，那么罹患BCM的风险就会增加1倍，而BRCA基因的突变是导致BC发病的最主要因素之一。总体来说，BRCA基因突变对于BCM发病的影响小于BCW。
美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐35岁且有BRCA基因突变的男性接受乳腺体格筛查以及自查训练，对于45岁的BRCA2基因突变携带者，可同时接受前列腺的常规筛查。但由于目前临床不足，该指南并没有推荐男性BRCA基因突变携带者接受乳房X射线或磁共振成像检查。
有研究显示，携带CHEK2*1100delC基因的男性罹患BCM的风险是没有该基因群体的10倍，但该结果需要大样本的试验去验证；PALB2也被认为与BCM的发病有一定的联系，但研究显示，只有1%~2%的BCM患者存在该基因的突变；基因CYP17、RAD51B以及染色体2q35、5p12、6q25.1、10q26.13和16q12.1的单核苷酸多态性也被报道与BCM的发病有关。
此外，第10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因（PTEN）以及雄激素受体的突变也被认为与BCM的发病有关。辐射也被认为与BCM有关，
一项队列研究结果显示，在爆炸后的40年内，离爆炸点越近的男性罹患BCM的风险越高。体内高水平的雌激素使男性易于罹患BCM，研究显示，BCM的发病率与血液中的雌二醇水平呈正相关，与最低四分位的雌二醇水平相比，最高四分位的雌二醇水平可使BCM发病的风险提高2.47倍。其他引起雌激素升高的疾病也是影响BCM的重要因素，如男性乳房发育症、肝脏疾病、异常、肥胖等。克氏综合征以性腺功能低下和睾酮水平低下为典型症状，被认为与BCM有关，如研究显示，有克氏综合征的男性罹患BCM的风险是没有的50倍。
BCM的主要症状为乳晕后的无痛肿块，其他症状包括：乳头凹陷、乳头出血、皮肤溃疡以及可触及的腋窝肿大等。在临床上容易混淆的诊断是男性乳房发育症，当怀疑其有癌变可能的时候，需要进行乳腺X线检查。
美国放射学会（American College of Radiology）推荐25岁有乳房肿块的男性接受乳腺超声检查以明确诊断；对于体格检查怀疑BCM的患者，优先推荐X射线成像检查，而当X射线成像不明确的时候再进行乳腺超声检查。在X射线成像中，BCM通常表现为乳晕后不规则、边缘粗糙的肿块，如果仍怀疑是BCM，则需要患者进一步接受活检以明确诊断。
约10%的BCM患者被诊断为原位导管癌，且该种类型的BCM患者很少表现为可触及的肿块。虽然乳腺小叶癌在BCW中占12%，但男性乳腺中通常不存在终端小叶，因此乳腺小叶癌在BCM中也常罕见的，只占1%~2%，其他不常见的类型还有乳头癌（2%~3%）、黏液性癌（1%~2%）等。BCM通常表现为雌激素受体（ER）阳性以及人表皮生长因子受体2（HER-2）阴性，这与BCW在老年绝经女性群体中的情况相似。此外，BCM更容易出现与DNA修复相关基因和磷脂肌醇-蛋白激酶B-雷帕霉素靶体蛋白〔3-kinase（PI3K）–AKT–mTOR〕通道相关基因的突变。
绝大多数的BCM患者会接受乳房切除术及腋窝淋巴结清扫，而很少见保乳手术，即使无任何的禁忌证。美国国家癌症研究所的SEER数据库显示，只有18%的早期BCM患者（I期）接受了保乳手术。保乳手术可以提高美观和患侧的肌群功能，就目前的临床观察数据显示，那些接受保乳手术的BCM患者的期和接受乳房切除术的BCM患者不存在差异。
参考BCW的临床指南，辅助性的放疗应该用于BCM的治疗，但实际上放疗在BCM中的应用率不高，如SEER的数据显示（1988—2012年），只有42%的BCM患者（I期）在保乳手术后接受放疗。从全球范围来看，大概50%的BCM患者在保乳手术后接受了放疗。目前未见放疗对于接受乳房切除术的BCM患者的RCT研究，但基于自然人群的队列研究显示，放疗对于淋巴结活检阳性的BCM患者有益处。
根据BCW的临床指南，辅助性的化疗以及HER-2靶向疗法应该用于BCM的治疗，以便于减少复发和死亡的可能性，但目前没有随机对照试验（RCT）能够证明这种做法的有效性。有观察性的队列研究发现，辅助性化疗能够提高BCM患者的率，但由于BCM患者的年龄通常比BCW要大，这在一定程度上会干扰辅助性化疗的疗效评估。
内分泌治疗是BCM和BCW区别最大的地方，因为男女的各种激素产量和比例存在很大程度上的差异。它莫西芬已被证明在转移性癌症中有效，能够增加患者的远期率，但该药有一定的不良反应，包括静脉血栓形成、白内障、性功能障碍等，暂未见它莫西芬在BCM和BCW中的不良反应比较研究。芳香化酶剂（AI）在BCM中的疗效未得到有效验证，但从目前可获得的临床数据来看，AI的疗效要比它莫西芬差。在阿那曲唑治疗后，正常男性的雌二醇水平被控制在14.1 ng/L，但绝经后妇女使用阿那曲唑后能够将雌二醇水平控制在1.0 ng/L以下。AI不能有效控制男性的雌二醇水平，主要可能与下丘脑和垂体的负反馈调节机制有关，但未得到有效。氟维司群是一种雌激素受体的负调节剂，对于激素受体阳性的BCM患者有一定的疗效。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）剂或mTOR剂联合内分泌治疗，被证明能够显著改善BCW的预后，但是目前没有研究数据支持其在BCM中的有效性。NCCN的指南推荐BCM接受与绝经后BCW患者类似的治疗方法，并AI联合促性腺激素激素（GnRH）一起使用。
通常来说，对于BCM的随访应该与BCW类似，但是鉴于BCM发病率低的特点，临床指南不推荐自然人群中的男性接受常规乳腺X线的筛查。接受GnRH治疗的BCM患者有骨质疏松的风险，因此NCCN推荐这些患者每2年接受1次骨密度的筛查。GnRH或它莫西芬会引起患者潮热，而文拉法辛能够有效减少前列腺癌患者接受GnRH治疗时的潮热，因此也可考虑应用于BCM患者。
对于BCM目前仍有很多空白的地方，需要对BCM和BCW的差异性进行更为深入的研究，以便确定针对性的治疗方案。目前，国际BCM项目（IMBCP）已经收集了超过1400例BCM的样本组织，正在进行RNA测序以及其他类型的前瞻性研究。其他的临床实验也正在开展中，一项针对BCM新药（seviteronel）的RCT（NCT02580448），该药是口服选择性的CYP17裂合酶剂以及雌激素受体阻断剂；此外，BC协会（German Breast Group）目前已经招募了55例BCM患者进行Ⅱ期临床试验，对它莫西芬、它莫西芬+GnRH、AI+GnRH这3种治疗方法进行比较（NCT01638247）。最后，尽管以前的临床试验通常将BCM排除在外，但现在开展的临床试验开始将BCM纳入到BCW的研究中来，这也是未来BC的研究方向。
BCM由于发病率低，常被临床医师忽视，因此有必要对BCM进行更加深入的病理生理、基因组学相关的研究以确定针对性的治疗方案。同时，有必要对普及BCM以及乳腺自查的相关知识，以便及时发现、治疗病灶并提高患者的率。
叶增杰、梁木子．男性乳腺癌诊治的现实困境及研究进展［J］．中国全科医学，2019.
